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Die molekularen Wirkmechanismen des Glukokortikoidrezeptors bei der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose

Zeitschrift: Osteologie
ISSN: 1019-1291
Thema:

Glukokortikoide und Knochen

Ausgabe: Hefte von 2016 (Vol. 25): Heft 4 2016 (235-306)
Seiten: 262-268

Die molekularen Wirkmechanismen des Glukokortikoidrezeptors bei der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose

Was wir von Mäusen gelernt haben

U. Baschant (1, 2), M. Stein (3), J. Tuckermann (3)

(1) Bereich Endokrinologie, Diabetes und Knochenerkrankungen, Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Dresden, Dresden; (2) Zentrum für Gesundes Altern, Medizinische Fakultät der Technischen Universität Dresden, Dresden; (3) Institute of Comparative Molecular Endocrinology (CME), Universität Ulm, Ulm

Stichworte

Glukokortikoid-induzierte Osteoporose, Osteoblast, Osteoklast, Osteozyt, Glukokortikoidrezeptor

Zusammenfassung

Die Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIO) ist die häufigste Form der sekundären Osteoporose. Die molekularen Wirkmechanismen, über die Glukokortikoide (GC) zum Verlust von Knochenmasse führen, waren lange Zeit nicht bekannt. Genomweite Studien zum Glukokortikoidrezeptor (GR) sowie zellspezifische und funktionale Deletionen haben jedoch unser Verständnis von GC-Wirkmechanismen im Knochen revolutioniert. Der GR reguliert Genexpression als Einzel- (Monomer) und Doppel-Molekül (Dimer) durch direkte und indirekte DNA-Bindung. Inzwischen ist funktionell erwiesen, dass vor allem direkte Effekte auf Osteoklasten, Osteoblasten und Osteozyten entscheidend sind. Hauptsächlich die Beeinträchtigung von Osteoblasten führt in der GIO zum Knochenschwund. Dies geschieht durch eine gesteigerte Apoptose, vermindertes Wachstum und vor allem gestörte Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen. In hohen Dosen hemmen GC pro-osteogene Signalwege, wie etwa Wnt-Signale. GR-Monomer-abhängige Genexpression scheint hierbei maßgebend zu sein. Aktuelle Herausforderungen in der GIO-Forschung sind das Verständnis der physiologischen, anabolen GC-Funktion, die genaue Definition von Differenzierungsstadien, die sensibel auf pharmakologisch-dosierte GC reagieren, sowie die Identifizierung von neuen Zielstrukturen, die es erlauben, die knochenschädigenden Wirkungen von GC zu überwinden.

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